A história começa exatamente três meses após os acontecimentos de Resident Evil 3, e Claire Redfield é presa invadindo a base da Umbrella Corporation, em Paris, na busca de documentos que a ajudem a encontrar seu irmão Chris Redfield. Após isso, ela é levada à Rockfort Island, uma ilha na América do Sul que faz parte dos domínios da Umbrella.
Porém assim que chega à ilha onde se encontra, é afetada pelo T-virus, e com a ajuda de seu novo ´amigo´ logo se vê libertada para mais uma vez ir atrás do seu irmão.
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